Importancia de los sistemas de reciclaje celular en células procedentes de enfermos de Parkinson

Abstract

El mecanismo de autofagia, por el que las células son capaces de reciclar componentes celulares para mantener la homeostasis celular, está desregulado en un amplio abanico de enfermedades, entre otras, las enfermedades neurodegenerativas. Estas suponen un problema de interés creciente como consecuencia del aumento de la esperanza de vida, y de la frecuencia de exposición a agentes predisponentes. En enfermedades complejas y de origen multifactorial, cualquier información que permita mitigar su sintomatología puede marcar la diferencia y ser considerado un gran avance en la lucha frente a estas patologías. La enfermedad de Parkinson es un proceso multifactorial dado que se caracteriza por tener un componente genético y ambiental, con implicación del envejecimiento. Dentro del componente genético, se conocen 21 genes con relación directa con esta patología, de los cuales, el gen que codifica para la proteína LRRK2 y, concretamente, sus mutaciones autosómicas dominantes, son las mayores responsables del desarrollo de enfermedad de Parkinson de origen genético. En este laboratorio se ha establecido una relación directa entre la presencia de la mutación G2019S de la proteína LRRK2 y una exacerbación de macroautofagia en fibroblastos humanos con repercusiones en la viabilidad celular. La mutación R1441G, cuya prevalencia es elevada en el País Vasco, es, por frecuencia, la segunda más importante. Por ello, la presente tesis doctoral plantea elucidar si esta mutación afecta al mecanismo de autofagia en fibroblastos humanos procedentes de enfermos de Parkinson que presentan esta mutación, tanto a nivel basal, como en presencia de inhibidores e inductores de este mecanismo.

Autophagy, for the greek “self eating”, is a cell mechanism responsible for degradation of cell components in order to maintain their homeostasis, however, it is commonly altered and compromised in several diseases, including neurodegenerative ones. These illnesses are growing importance because of the increase of the life span and time exposure to agents that may influence their progression. Thus, in such diseases with a multifactorial ethiology, any information that may mitigate or reduce their symptoms will be the key in establishing proper ways to face their progression. Parkinson´s disease (PD) can be considered as a multifactorial disease as environment, genetic factors and aging are involved. Within genetic factors, there is 23 gens involved in PD pathiology. Among them, LRRK2 protein and their mutations, inherited in an autosomal dominant manner, are responsible of most of genetic PD cases. In our lab, a relationship between G2019S LRRK2 mutation and an upregulation of macroautophagy that compromises cell viability has already been established. R1441G LRRK2 mutation is highly frequent in Basque Country, and, after G2019S, is the most important in PD pathogenesis. This doctoral dissertation aims to characterize whether this mutation affects autophagy mechanism in R1441G LRRK2 human fibroblasts obtained from PD patients in physiological conditions as well as in inhibition or induction of this mechanism.