Sorcin Activates the Brain PMCA and Blocks the Inhibitory Effects of Molecular Markers of Alzheimer’s Disease on the Pump Activity

Abstract

Dado que la desregulación de los niveles de calcio (Ca2+) intracelular es un fenómeno común en enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA), el estudio de proteínas que puedan corregir la desregulación neuronal de Ca2+ es de gran interés. En trabajos anteriores, hemos demostrado que membrana plasmática Ca2+-ATPasa (PMCA), una bomba de Ca2+ de alta afinidad, está funcionalmente alterada en la péptido amiloide β (Aβ) y tau, dos componentes clave de las características patológicas de la EA. patológicos de la EA. Por otra parte, la sorcina es una proteína de unión al Ca2+ altamente expresada en el cerebro, aunque su mecanismo de acción dista mucho de estar claro. Se ha demostrado que la sorcina interactúa con el sarco(endo)plasmic reticulum Ca2+-ATPase (SERCA) y otros moduladores de la señalización intracelular del Ca2 intracelular, como el receptor de rianodina o la presenilina 2, estrechamente asociada a la EA. El presente trabajo se centra en la sorcina en busca de nuevos reguladores de la PMCA y antagonistas de la toxicidad de A y tau toxicidad. Los resultados muestran a la sorcina como un activador de la PMCA, que además previene los efectos inhibidores de Aβ y tau sobre la bomba, y contrarresta la neurotoxicidad de Aβ y tau interactuando con ellos.

Since dysregulation of intracellular calcium (Ca2+) levels is a common occurrence in neurodegenerative diseases, including Alzheimer’s disease (AD), the study of proteins that can correct neuronal Ca2+ dysregulation is of great interest. In previous work, we have shown that plasma membrane Ca2+-ATPase (PMCA), a high-affinity Ca2+ pump, is functionally impaired in AD and is inhibited by amyloid-β peptide (Aβ) and tau, two key components of pathological AD hallmarks. On the other hand, sorcin is a Ca2+-binding protein highly expressed in the brain, although its mechanism of action is far from being clear. Sorcin has been shown to interact with the intracellular sarco(endo)plasmic reticulum Ca2+-ATPase (SERCA), and other modulators of intracellular Ca2+ signaling, such as the ryanodine receptor or presenilin 2, which is closely associated with AD. The present work focuses on sorcin in search of new regulators of PMCA and antagonists of A and tau toxicity. Results show sorcin as an activator of PMCA, which also prevents the inhibitory effects of Aβ and tau on the pump, and counteracts the neurotoxicity of Aβ and tau by interacting with them.