El factor de transcripción Nrf2 como nueva diana terapéutica para la Enfermedad de Parkinson

Abstract

Casi doscientos años después de ser descrita por el doctor inglés James Parkinson, la enfermedad de Parkinson (EP) continúa estando rodeada por un halo de misterio, que la hace hasta la fecha una patología incurable. En su enorme complejidad y etiología, radica la falta de éxito para su control, ya que en la EP se ven inmersos múltiples factores internos entre los que se encuentran genes (genes PARK) y sus productos las proteínas, metabolitos, procesos electrofisiológicos… así como agentes externos, influidos por el propio estilo de vida, entre los que destacan la exposición a herbicidas (paraquat, rotenona..) y otros factores medioambientales. A pesar de que el estudio de estos factores parece resultar insuficiente para el conocimiento completo de la enfermedad, todo apunta que es en la interacción entre todos ellos dónde existe la clave para su total conocimiento. Por ejemplo, la interactuación de los factores mencionados anteriormente afecta a la maquinaria antioxidante y a los sistemas de degradación y desintoxicación celular, entre los que se encuentran la autofagia, el sistema ubiquitina-proteasoma y la vía antioxidante Nrf2/Keap1, y éstos a su vez están íntimamente asociados a la EP. De manera que el efecto acumulativo, sinérgico y subyacente del fallo de estos procesos bioquímicos, que abarcan múltiples niveles dentro de la jerarquía biológica, son los que promueven la pérdida neuronal a lo largo del tiempo.

El objeto de la presente tesis doctoral es el estudio del papel neuroprotector que ejerce la vía antioxidante Nrf2/Keap1 así como de su íntima relación con el proceso autofágico, demostrándose una mayor sensibilidad en las células expuestas a agentes medioambientales que presentan una alteración en dicha vía. La tesis se ha estructurado en seis bloques: 1) introducción a la EP; 2) enumeración de los objetivos planteados en este trabajo; 3) descripción de la metodología seguida; 4) exposición de los resultados obtenidos; 5) discusión de los datos dentro del entorno científico; 6) conclusiones extraídas.

Almost two hundred years past after it was fisrt described by the English doctor James Parkinson, Parkinson’s disease (PD) still remains to be mysterious and incurable. Our lack of real success in controlling the disease is in large part due to its enormous complexity. PD involves uncounted internal factors, such as genes (PARK genes) and their products the proteins, metabolites, electrophysiological features and external factors related to lifestyle choices and, presumably, exposures to pesticides (paraquat, rotenone) and other enviromental factors. But it is not enough by a long shot to list the many contributors to the disease. Instead, it is the system of functional interactions among these contributors that makes the disease so complicated. For instance, the factors listed above could affect the machinery of the antioxidant defense system and degradation, detoxication systems as autophagy, ubiqutin-proteasome or the Nrf2/Keap1 pathway, which are critically associated with PD. So the acumulative, synergistic and failure underlying of these biochemical processes, that span multiple levels in the biological hierarchy, promote neuronal loss over time.

The purpose of this thesis is to study the neuroprotective role exerted by Nrf2/Keap1 antioxidant pathway and its intimate relationship with the autophagic process, demonstrating greater sensitivity in cells exposed to environmental agents that have an alteration in this pathway . The thesis is structured in six sections: 1) introduction to PD, 2) a list of the goals outlined in this paper, 3) description of the methodology followed, 4) presentation of the results obtained, 5) discussion of data within the scientific environment, 6) conclusions.